柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新治疗方向

重度高甘油三酯血症，定义为血浆浓度高于10 mmol/L (880 mg/dL)，循环中乳糜微粒显著增加，该状态大大增加了患致命急性胰腺炎的风险。高甘油三酯血症是单基因遗传病——家族性乳糜微血症综合症的典型表现，也是多基因遗传病——乳糜微粒血症综合症的常见症状。然而，现有指南推荐的疗法，如贝特类药物和omega-3脂肪酸，不能为重度高甘油三酯血症患者提供有效的治疗。

3月20日，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》发表了一篇评论，文章重点关注最近研究正盛的RNA疗法，为高甘油三酯血症治疗提供了新的方向。

图1 图片来源于The Lancet Diabetes & Endocrinology 官网

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RNA疗法是什么？

RNA疗法中最常用到的是siRNA，siRNA又称为短干扰RNA或沉默RNA，可触发信使RNA降解，细胞中只需少量siRNA即可有效沉默基因表达。

为了更好地了解RNA疗法，我们可以将其简化为这样一种模型：靶定某基因的siRNA是遥控器，基因是空调，而基因的下游调控目标是环境温度。遥控器发出信号，空调开始工作，环境温度发生变化。对应RNA疗法，即siRNA触发靶基因降解，靶基因的下游调控目标含量发生变化。

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找到靶标APOC3

对于高甘油三酯血症，甘油三酯是需要在血浆中降低的直接靶标。研究思路是自下而上的，第一步，通过基因组学分析，研究者发现了载脂蛋白C-III，一种主要在肝脏中合成的长约79个氨基酸的糖蛋白，由APOC3基因编码，它能在血浆中自由运输脂质、抑制脂解活性并抑制肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白的吸收。

因此，如果能降低载脂蛋白C-III的表达，那么血液中甘油三酯的含量就可能会降低。值得注意的是，载脂蛋白C-III还具有促动脉粥样硬化特性，可预测心血管疾病的死亡率。

小贴士

脂蛋白(lipoprotein)是一类由富含固醇脂、甘油三酯的疏水性内核和由蛋白质、磷脂、胆固醇等组成的外壳构成的球状微粒，其中的蛋白质部分称为载脂蛋白，能够在血液中结合和运输脂质。

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Volanesorsen诱导APOC3降解

接下来，研究人员开发了针对APOC3的siRNA制剂——Volanesorsen，诱导APOC3的RNA降解。该药现已获得欧洲药品管理局的批准，不仅成为指南疗法的辅助手段，还成为了遗传性家族性乳糜微粒血症患者的急性胰腺炎的治疗手段之一。

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Ⅲ期临床试验效果显著

那么，已经获批的Volanesorsen效果究竟如何呢？

前期实验发现，Volanesorsen可以显著降低动物模型中APOC3的mRNA，而接下来的临床试验也进展良好。COMPASS研究是一项由多个医学研究中心联合发起，以安慰剂为对照的Ⅲ期试临床试验，其纳入113位患有多因素重度高甘油三酯血症的受试者，他们的空腹血浆甘油三酯≥ 500 mg / dL（≥5·7 mmol / L），用皮下注射的方式评估Volanesorsen的有效性和安全性。

如预期的那样，注射Volanesorsen的组血浆中载脂蛋白C-III的含量与未注射前相比平均下降76·1％（95％CI，-81.4到-70.9），甘油三酯平均下降71.2％（95％CI，-79.3到-63.2）。与注射安慰剂的组相比，3个月绝对平均乳糜甘油三酯少78.1％（95％CI，–89.5至-66.6）。令人开心的是，注射后6个月，这种降低依然维持的很好，且急性胰腺炎事件也减少了很多。

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虽不完美，但在进步

虽然Volanesorsen降脂效果显著，但是该药的副作用也很明显——与安慰剂相比，Volanesorsen的注射部位反应和血小板减少症出现地更多。

从某种程度来说，一种药的疗效越明显，那么其副作用就越值得了解，否则该药上市，其影响范围之广足以带来巨大的社会问题。RNA疗法的安全性是人们普遍关心的问题。APPROACH研究项目发现，Volanesorsen会使血小板严重减少，原因尚不清楚。考虑到这种副作用，在治疗13周后，研究人员改进了COMPASS项目的方案，减少Volanesorsen的剂量，从而减轻血小板减少症状。

如今，科学家们对Volanesorsen进行了N-乙酰半乳糖胺修饰，该修饰的目的是帮助药物锚定肝细胞膜表面的去唾液酸糖蛋白受体，使药物更精准地递送到肝脏，从而可以使用低于原先剂量30多倍的剂量进行治疗，大大降低了药物的全身毒性。值得注意的是，N-乙酰半乳糖胺修饰的Volanesorsen不会引起血小板减少，目前，BALANCE研究项目（NCT04568434）正在评估该药的治疗作用和安全性。

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潜力巨大，有待挖掘

RNA疗法拥有巨大的潜力。由于高甘油三酯血症与动脉粥样硬化性心血管疾病、肝脂肪变性、主动脉瓣狭窄以及阿尔茨海默氏病的发展有着密切联系，因此，针对APOC3的RNA的疗法不仅仅直接降低了血浆中的甘油三酯含量，还间接降低了上述疾病的风险。

但还是那句话，一种药的疗效越明显，那么其副作用就越值得了解，所以接下来，我们还需要深度挖掘药物信息，在相关人群中进行大型临床试验，以确认这些新疗法的长期疗效、安全性和成本。

文/盛杰

责编/Jane

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参考文献：

Watts GF, Ward NC. A compass for navigating the perils of hypertriglyceridaemia. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar 30:S2213-8587(21)00077-2.

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